Three 6 Mafia prend forme au début des années 90 à Memphis, au Tennesse, autour de Juicy J et de DJ Paul. À cette époque, le groupe est connu sous le nom de Triple Six Mafia et fait ses débuts avec Mystic Stylez, en 1995. Oeuvrant toujours sans étiquette, le collectif lance un second album intitulé Da End en 1996 et récidive avec Chapter 2: World Domination en 1997.
Dans les années qui suivent, le groupe accueillent divers collaborateurs qui poursuivent tous des projets chacun de leur côté. La formation obtient finalement un contrat avec l'étiquette Columbia qui édite l'album Da Unbreakables en 2003. Le disque ne réussit toutefois pas à franchir la barrière de l'underground. C'est avec Most Known Unknown que les choses changent en 2005, surtout grâce au simple Stay Fly.
La bonne fortune de Three 6 Mafia change dès lors et le groupe remporte même, à la surprise générale, l'Oscar de la Meilleure chanson originale en 2006 pour la chanson Hard Out There for a Pimp extraite du film Hustle & Flow. La maison mère de Columbia, Sony, flairant la bonne affaire, Most Known Unknown est relancé avec en prime la pièce Side 2 Side, une collaboration avec Kanye West.
À mesure qu'augmente la popularité du groupe s'accroît la légende quant aux divers membres qui en ont fait partie. Ainsi, Gangsta Boo aurait quitté après avoir trouvé Dieu et Project Pat aurait fait de la prison. Depuis, le groupe a lancé les albums Last 2 Walk (2008) et Laws of Power (2010).
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