Trevor Smith Jr. voit le jour le 20 mai 1972 à Brooklyn. Rhymes amorce sa carrière au sein du groupe Leaders of the New School avec MC Charlie Brown, Dinco D et Milo In De Dance. La formation lance l?album Without a Past en 1991 qui reçoit de nombreux éloges. De plus, il collabore avec de nombreux artistes dont Boyz II Men, Mary J. Blige, TLC et A Tribe Called Quest.
Le rappeur devient la coqueluche de la communauté hip hop avec son premier album en solo, The Coming, lancé en 1996. L?album offre un succès du Top 10 avec Woo-Hah!! Got You All in Check. On le voit également au cinéma dans les films Who?s the man et Higher Learning. Après le lancement de son album solo en Angleterre, la promotion échoue alors que des délais encourus dans l?obtention de son visa pour entrer au pays entraînent l?annulation d?un spectacle, ce qui soulève l?ire des fans qui se déchaînent, causant pour plus de 75 000$ de dommages.
En septembre 1997, il lance When Disaster Strikes? qui atteint le Top 5 aux USA. Dans cet opus, il explore les peurs qui précèdent la venue du nouveau millénaire et propose sa vision de l?avenir du rap. La même année, il lance The Imperial avec le collectif Flipmode Squad formé de Rampage, Lord Have Mercy, Spliff Star, Rah Digga et Baby Sham.
Sa fascination pour le cinéma se fait toujours présente. Elle se fait entendre dans l?album Extinction Level Event: The Final World Front, un disque inspiré du film Deep Impact.
En 2000, il se consacre à de nombreux projets de films dont la reprise de Shaft en plus de lancer un nouvel album intitulé Anarchy. Busta Rhymes revient en 2001 et 2002 avec Genesis et It Ain't Safe No More.
Il prend ensuite une pause de quatre ans avant de revenir, en 2006, avec The Big Bang. Pendant le tournage du clip Touch It, le garde du corps du rappeur est atteint mortellement par un coup de feu. Par la suite, il se retrouve pris dans une dispute avec Interscope, ce qui fait que son album suivant, My B.S., ne paraît qu'en 2009.
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