Inspiré du film d'horreur à petit budget 2,000 Maniacs, le groupe 10,000 Maniacs prend forme à Jamestown, dans l'État New York, en 1981. Le groupe est fondé par le guitariste John Lombardo et la chanteuse Natalie Merchant. À eux s'ajoutent Robert Buck (guitare), Steven Gustafson (basse), Dennis Drew (claviers) et Jerry Augustrniak (batterie).
La formation commence par lancer un album indépendant intitulé The Wishing Chair, qui paraît en 1985. Lombardo quitte le groupe en 1986 et 10,000 Maniacs devient un quintet. En 1987, le disque In My Tribe est lancé et remporte du succès, atteignant le Top 40 et passant 77 semaines au palmarès. Suivant deux ans plus tard, Blind Man's Zoo grimple jusqu'en 13e place et est certifié Or.
Au terme de la carrière de l'album Our Time in Eden, lancé en 1992, Merchant annonce sa décision de quitter le groupe afin de tenter sa chance en solo. Le groupe tire sa révérence avec l'album MTV Unplugged, qui paraît quelques mois plus tard.
Les membres restants décident de poursuivre sans elle et ajoutent une touche folk avec le duo John & Mary (Lombardo et la chanteuse et violoniste Mary Ramsey). La nouvelle équipe produit le disque Love Among the Ruins pendant que Merchant propose Tigerlily, en 1995, et Ophelia, en 1998.
L'année suivante, les Maniacs reviennent avec The Earth Pressed Flat et en 2000, le guitariste Robert Buck succombe à une défaillance du foie à l'âge de 42 ans. Son décès marque la fin du groupe.
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